Tras el éxito de las misiones de rovers no tripulados, las Naciones Unidas establecieron el Departamento de Operaciones y Exploración de Marte (D.O.M.E.). Los primeros colonos llegaron a Marte en el año 2037 y en las décadas posteriores al establecimiento de la Base Marciana, las empresas privadas de exploración comenzaron con la creación de una colonia autosuficiente. Como jefe astronauta de una de estas empresas, quieres ser un pionero en el desarrollo de la colonia más grande y avanzada de Marte logrado tanto los objetivos de la misión D.O.M.E. como la agenda privada de tu empresa. Al principio, dependerás de suministros de la Tierra y tendrás que viajar a menudo entre la Estación Espacial Marciana y la superficie del planeta. Conforme la colonia se expanda con el tiempo, desplazarás tus actividades para construir minas, generadores de energía, extractores de agua, invernaderos, fábricas de oxígeno y refugios. Tu objetivo es desarrollar una colonia autosuficiente independiente de cualquier organización terrestre. Esto requerirá entender la importancia del agua, aire, energía y alimento — las necesidades para sobrevivir. ¿Atrévete a participar en el mayor desafío de la humanidad?

On Mars se juega durante varias rondas, cada una consistiendo en dos fases: la Fase de Colonización y la Fase de Lanzamiento.

Durante la Fase de Colonización, cada jugador toma su turno durante el cual realiza acciones. Las acciones disponibles dependen del lado del tablero en el que estés. Si estás en órbita, puedes obtener planos, comprar y desarrollar tecnologías, y tomar suministros del Almacén. Si estás en la superficie del planeta, puedes construir edificios con tus bots, mejorar estos edificios usando planos, tomar científicos y nuevos contratos, recibir naves nuevas y explorar la superficie del planeta con tu rover. En la Fase de Lanzamiento, los jugadores pueden viajar entre la colonia y la Estación Espacial en órbita.

Todos los edificios en Marte tienen una dependencia mutua y algunos son requeridos para que la colonia crezca. Construir refugios para que los colonos vivan requiere oxígeno; generar oxígeno requiere plantas; cultivar plantas requiere agua; extraer agua del hielo requiere energía; generar energía requiere minería de minerales; y minería de minerales requiere Colonos. Mejorar la capacidad de la colonia para proveer cada uno de estos recursos es vital. Conforme la colonia crece, se necesitan más refugios para que los Colonos sobrevivan a las condiciones inhabitables de Marte.

Durante el juego, los jugadores también intentan completar misiones. Una vez que se hayan completado tres misiones en total, el juego termina. Para ganar el juego, los jugadores deben contribuir al desarrollo de la primera colonia en Marte. Esto se representa durante el juego por los jugadores ganando Puntos de Oportunidad (OP). El jugador con más OP al final del juego es declarado el ganador.