El 30 de noviembre de 1803, Estados Unidos compró Luisiana a Napoleón. El Presidente estadounidense Thomas Jefferson decidió enviar a dos exploradores –Meriwether Lewis y William Clark– para descubrir esta enorme terra incognita.

Lewis & Clark es un juego de mesa en el cual cada jugador gestiona una expedición destinada a cruzar el continente norteamericano. Su objetivo es ser el primero en alcanzar el Pacífico. Cada uno tiene su propio Corps of Discovery que será completado por los Nativos Estadounidenses y los tramperos encontrados durante el viaje. Debe gestionar astutamente sus personajes y también los recursos que encuentra en el camino. Ten cuidado, a veces la frugalidad es mejor que la abundancia.

Lewis & Clark presenta cartas de doble uso. Para ser activada, una carta debe combinarse con otra, que se vuelve indisponible por un tiempo. Así, los jugadores enfrentan un dilema constante: jugar una carta o sacrificarla. Durante el juego, cada jugador adquiere cartas de personajes que amplían su mano, construyendo una tripulación que le da más opciones pero necesita ser optimizada ya que reciclará sus cartas más lentamente. Este nuevo mecanismo de «construcción de mano» encaja fuertemente con el contexto histórico.

Dado que el objetivo del juego es ser el primero en la costa del Pacífico, el tiempo y el uso oportunista de las posiciones de los otros jugadores son cruciales.