En Cthulhu: Death May Die, inspirado por los escritos de H.P. Lovecraft, tú y tus compañeros jugadores representan investigadores en los años 1920 que en lugar de intentar detener la venida de los Grandes Antiguos, quieren invocar a esos seres sobrenaturales para que así puedas poner fin a ellos permanentemente. Comienzas el juego loco, y mientras tu objetivo a largo plazo es dispararle a Cthulhu en la cara, por así decirlo, en algún momento durante el juego probablemente falles en mitigar adecuadamente tus tiradas de dados y tu locura te hará hacer algo terrible—o tal vez ventajoso. Es difícil saber con seguridad.

El juego tiene múltiples episodios, y cada uno de ellos tiene una estructura similar de dos actos, siendo antes y después de que invoques lo que sea que estés invocando. Si algún personaje muere antes de la invocación, entonces el juego termina y pierdes; una vez que el Ser Mayor está en el tablero, siempre y cuando uno de ustedes siga vivo, aún tienen la oportunidad de ganar.

Los episodios son todos independientes y no dependen de ser jugados en un cierto orden o con los mismos jugadores.