El 11 de julio de 1899 a las 10 a.m., el Union Pacific Express salió de Folsom, Nuevo México, con 47 pasajeros a bordo. Después de algunos minutos, se puede escuchar un tiroteo y pasos apresurados en el techo. Bandidos fuertemente armados han venido a robar a los ciudadanos honrados de sus billeteras y joyas. ¿Lograrán robar la maleta que contiene el pago semanal de la Compañía Minera Nice Valley, a pesar de estar bajo la supervisión del Alguacil Samuel Ford? ¿Estos bandidos se obstaculizarán entre sí más que el Alguacil, ya que solo el más rico de ellos puede salir ganando?

En Colt Express, juegas como un bandido robando un tren al mismo tiempo que otros bandidos, y tu objetivo es convertirte en el forajido más rico del Viejo Oeste. El juego consta de cinco rondas, y cada ronda tiene dos fases:

• Fase 1: Schemin' Cada jugador juega 2-5 cartas de acción en una pila común, con las cartas siendo boca arriba o boca abajo dependiendo del tipo de ronda. En lugar de jugar una carta, un jugador puede sacar tres cartas de su mazo.
• Fase 2: Stealin' Las cartas de acción se ejecutan en el orden en que fueron jugadas, con los mejores planes de un jugador posiblemente no funcionando debido a errores y descuidos.

El juego se desarrolla en un tren 3D en el cual los bandidos pueden moverse de un vagón a otro, correr en el techo, golpear a los otros bandidos, dispararles, robar a los pasajeros, o sacar al Alguacil de posición. El tren tiene tantos vagones como jugadores, y cada vagón contiene gemas, bolsas de botín o maletas al inicio del juego.

Cada jugador comienza una ronda con seis cartas en la mano, con cada carta mostrando una de estas acciones. Al inicio de una ronda, se revela una carta de ronda, mostrando cuántas cartas se jugarán; si serán jugadas boca arriba o boca abajo, o individualmente o en parejas; y qué acción ocurrirá al final de la ronda (por ejemplo, todos los bandidos en el techo del tren se mueven a la locomotora). Solo puedes recoger botín, gemas o maletas jugando una carta de "robo" cuando estés en un vagón que contenga uno de estos artículos — pero como todos están planeando obtener estos bienes, necesitarás moverte, golpear y disparar para sacar a otros de tu camino. Solo puedes golpear a alguien en el mismo vagón que tú, y cuando lo hagas, el otro bandido deja caer uno de los bienes que ha recogido y es empujado a un vagón adyacente.

El personaje de cada jugador tiene un poder especial, como comenzar la ronda con una carta extra, jugar tu primera carta boca abajo, o embolsarse una bolsa de botín cuando golpeas a alguien en lugar de dejarla caer.

Puedes disparar a alguien en un vagón adyacente o (si estás corriendo en el techo del tren) a cualquiera a la vista, y cuando lo hagas, le das a ese jugador una de tus seis cartas de balas; esa carta se baraja en el mazo del oponente, posiblemente dándole una carta muerta en la mano en un turno futuro y obligándola a sacar en lugar de jugar algo. Si el Alguacil termina en el mismo vagón que tú, probablemente debido a que otros bandidos lo atraen a través del tren, estará feliz de darte una bala también.

Al final del juego, quien disparó la mayoría de balas recibe un bono de fanfarrón de $1,000, y ¡quien obtuvo el botín más rico gana!