En ALIEN: Fate of the Nostromo, los jugadores toman el papel de miembros de la tripulación del Nostromo: Ripley, Lambert, Parker, Brett o Dallas. Durante el juego, recopilan chatarra, fabrican objetos y cumplen diferentes objetivos. La tripulación perderá y ganará moral según encuentren al Alien y otras situaciones. Si la moral de la tripulación llega a cero, los jugadores pierden el juego.

Cada turno tiene dos fases. En la fase de Acción de la Tripulación, los jugadores se deslizan por los pasillos del Nostromo, recopilando chatarra, fabricando objetos, intercambiando chatarra y objetos con otros jugadores, y usando objetos y sus habilidades especiales. Brett, por ejemplo, puede fabricar objetos con una pieza menos de chatarra que otros jugadores. Si el Alien está a tres espacios o menos del jugador con el incinerador, ese jugador puede usar el incinerador para enviar al Alien de vuelta a su nido.

En la fase de Encuentro, los jugadores sacan y resuelven una tarjeta de Encuentro. El Alien podría estar acechando en cualquier esquina...

Una vez que los jugadores cumplen sus objetivos iniciales, enfrentan una de cinco misiones finales, cada una con su propio conjunto de requisitos. Los jugadores deben cumplir los requisitos de la misión final simultáneamente para ganar el juego. Los jugadores también pueden introducir al Oficial Científico Ash para un juego más desafiante. Ash se mueve por la nave, eliminando chatarra y forzando a la tripulación a perder moral.