Conforme las actividades mineras se intensificaron en los años crepusculares de la revolución industrial, la competencia por los recursos naturales se volvió feroz y los industriales se enterraron cada vez más profundamente en las profundidades hundidas de la tierra. Una operación minera cavó más profundo que cualquier otra, y los eventos que siguieron se han convertido en materia de mito y leyenda. La poca información que se conoce se centra en el descubrimiento de un nuevo y poderoso elemento, un elemento conocido simplemente como "El Gran Cristal".

Las propiedades místicas del Gran Cristal no solo aceleraron dramáticamente la revolución industrial, sino que también alteraron el mundo alrededor, generando criaturas y fenómenos que desafiaban todas las leyes naturales imaginables. El mundo nunca volvería a ser el mismo. Pronto, el industrialista loco conocido únicamente como "el Keeper" había aprendido a controlar el poder del Gran Cristal. Su hambre de progreso se extendió más allá del mundo industrial del cual había obtenido su poder, y se transformó en una obsesión con modificaciones biogenéticas. Las personas que se sometieron a esta práctica de automutación se hicieron conocidas como Mutagen.

Ahora, muchos años después, el Keeper del Cristal se acerca al final de su vida anormalmente extendida, y eres uno de cuatro Mutagen en la carrera por tomar su posición de poder. El Keeper estará observando cada uno de tus movimientos y elegirá solo un sucesor antes de respirar su último aliento.

Mutagen es un juego personalizable de colocación de trabajadores ambientado en un universo biopunk de los años 20. Cada jugador tiene cuatro trabajadores que reaccionan de manera diferente a las áreas donde se colocan. Cada vez que un jugador coloca un trabajador, activará la acción de esa ubicación, más una acción adicional determinada por el color del trabajador. Los jugadores pueden desbloquear el potencial completo de mejoras biológicas infundiendo a sus trabajadores con mejoras biológicas que les darán una ventaja decisiva sobre sus oponentes.

Cada ubicación de trabajador ha sido transformada para siempre por cambios bio-mejorados masivos. Recolecta elementos de las ciudades flotantes y úsalos de varias maneras. Cámbialos por tarjetas de objetivos, establece dominio sobre elementos particulares a través de inversiones estratégicas, o aprovecha su energía para mejorar tu dirigible. Con cada movimiento, acumulas puntos, acercándote a la victoria en diferentes etapas del juego.

El jugador que mejor haya aprovechado los nuevos poderes de este universo biopunk, y los haya utilizado para recopilar la mayor cantidad de puntos después de cuatro años (rondas), ganará el juego.